哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是接受细胞内外各种信号调节细胞生长与代谢的中心信号分子。最近报道及我们的前期研究提示mTOR信号通路在慢性炎症恶性转化中可能起关键作用，但尚缺少直接证据。本项目拟建立炎症促进乳腺上皮细胞恶性转化的细胞模型以及慢性炎症诱导乳腺癌发生的动物模型，以炎症介质、小分子药物(如mTOR抑制剂)，或以mTOR通路成员（如Rheb、S6K1、raptor、rictor等）基因操纵(基因或shRNA转染细胞、转基因动物)的方法在细胞或动物水平抑制mTOR通路，并结合临床病例与标本，研究mTOR信号在诱导乳腺上皮恶性转化与促进乳腺癌发生中的作用，以及受mTOR通路调节的炎症因子和炎症信号通路（NF-kappaB与Stat3通路）在这一过程中的作用，以明确mTOR是否为连接慢性炎症与乳腺癌发生的桥梁，为阐明慢性炎症恶性转化的机制提供新内容，并为乳腺癌防治新方法提供靶点和依据。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是接受细胞内外各种信号促进细胞生长与肿瘤形成的关键信号分子，多数肿瘤存在mTOR通路的过度激活。然而，mTOR在慢性炎症促进乳腺癌发生中的作用与机制不清楚。本研究通过乳腺癌临床标本及细胞与动物模型，探讨了mTOR信号在慢性炎症促进乳腺癌发生中的作用。我们发现（1）在人乳腺癌组织中，炎症因子花生四烯酸(AA)、细胞质磷脂酶A2及VEGF的表达水平与mTORC1/2复合物的活性呈正相关。在乳腺癌细胞中，AA可强烈激活mTORC1/2。且AA类似于氨基酸，以Rheb依赖、PI3-K和TSC2非依赖途径，减少mTOR-Raptor的相互作用而激活mTORC1。AA还能够促进化学诱导的大鼠乳腺癌发生与血管生成，mTORC1特异抑制剂雷帕霉素能抑制这种作用。因此，mTOR信号介导炎症因子AA促进血管形成与乳腺癌发生。(2)具有抗炎作用的n-3 多不饱和脂肪酸(n-3 PUFA)能快速有效地抑制由乳腺癌细胞中mTORC1/2活性，进而抑制细胞增殖和血管生成，促进细胞凋亡。此外，通过四组严密而互补的动物实验：A、化学诱导乳腺癌的大鼠给予高n-3 PUFA饮食；B、构建有fat-1稳定表达的乳腺癌细胞株，将其接种到裸鼠上，fat-1基因能在体内自发地将n-6转变为n-3 PUFA；C、乳腺癌细胞接种到携带有fat-1基因的SCID小鼠皮下；D、携带有fat-1的MMTV-PyVT(自发乳腺癌模型)双转基因小鼠，我们发现，无论是体外给予还是内源产生的n-3 PUFA都能抑制mTOR活性，减少乳腺癌发生并抑制乳腺肿瘤生长和转移。这些结果为n-3 PUFAs防治乳腺癌提供了理论与实验依据，而mTOR是n-3 PUFA发挥作用的重要靶点。(3) IKK-beta通过mTORC1非依赖途径激活p85 S6K1、介导活性氧引起的乳腺癌细胞死亡。（4）脂氧合酶(LOX)通路抑制剂去甲二氢愈创木酸通过抑制mTOR抑制乳腺癌。(5)n-3 PUFA可通过抑制mTORC1/2抑制APCmin/+小鼠的肠肿瘤发生。(6) 乳腺上皮条件基因敲除小鼠模型证实mTORC1在乳腺肿瘤发生中起关键作用。因此，我们的研究初步证明了mTOR信号在慢性炎症促进乳腺癌发生与进展中起重要作用，mTOR信号可能是非可控性炎症恶性转化调控网络的关键节点之一。