中文摘要
应用树脂(阳离子/阴离子交换树脂、大孔吸附树脂)、层析(硅胶、反相层析)划分与分离和HPLC-ESI-MSn方法,结合体内外强心活性成分动物模型(离体心脏灌流法、悬浮玻璃微电极法等)筛选,围绕著名中药附子中强心成分的再寻找、合成及其构效关系进行研究。为比较全面地阐明附子的强心药效、创新药物的研究开发以及中药现代化提供条件,具有重要的学术价值和潜在应用前景。
结题摘要
本项目的研究取得如下创新性成果:1),首次从附子水溶性部位分离鉴定出6种强心作用的C19-二萜生物碱成分:N-去乙基乌头宁、北乌亭宁、中乌宁碱、次乌宁碱、附子灵和新附碱。它们是附子强心作用的主要物质基础; 2),以中乌宁碱为先导物,分离、设计合成54个二萜碱,供牛蛙离体心脏强心活性筛选,并首次总结报告其构效关系。3),首次发现拥有自主知识产权的新型强心和抗心衰候选药物中乌宁碱。初步药效和毒性试验表明,中乌宁碱具有高效(最低有效剂量为0.0375 mg/Kg)/低毒(小鼠LD50为:643.8mg/Kg(i.p.), 135.04mg/Kg (i.v.))的特点。为一类新药的研究与开发提供条件。 4),首次以D-半乳糖为原料,设计两种合成路线(BAC和ABC)分别以13步(总收率3.7%)和15步(总收率5.0%)完成附子苷的全合成。5),证明文献[1]报告的附子苷的结构有误。
