研究表明，95%小细胞肺癌均存在染色体3p21.3缺失；而非小细胞肺癌的发病机制是EGFR、HER2、KRAS的过度表达或基因突变，上述三种基因通过介导EGFR信号转导途径诱发非小细胞肺癌。RBM5是3p21.3区域中19种基因之一，直接参与凋亡、肿瘤生长的调控。我们的前期研究证实，HER2的过度表达可引起RBM5的不同转录体RBM5+5+6(Clone26)表达下调，提示RBM5与EGFR信号之间的关联性。为进一步揭示RBM5与上述三种基因在肺癌发病中的关系，本项目通过测定RBM5、EGFR、HER2以及KRAS在不同病理类型肺癌中的表达情况，观察对EGFR、HER2、KRAS的基因沉默及基因突变对RBM5表达及功能的影响，从分子水平深入阐明RBM5及EGFR信号转导机制在肺癌不同病理类型中的作用，揭示肺癌的发病机制，为肺癌的防治及靶向治疗奠定理论基础。

本研究通过体内、外实验进一步证实了RBM5在肺癌发生、发展中的重要作用及其作用机制,初步阐明了RBM5 ，EGFR及KRAS在肺癌发病过程中的相关性。 1. 通过人体组织学研究发现：（1）在人非小细胞肺癌组织中肿瘤抑制基因RBM5表达降低，癌基因EGFR、KRAS表达增高，提示RBM5基因表达缺失与EGFR、KRAS基因过表达共同参与了非小细胞肺癌的发生。 （2）RBM5低表达及EGFR、KRAS 高表达与肿瘤分期、淋巴结转移相关，且RBM5、KRAS表达与吸烟相关。提示RBM5基因表达缺失与EGFR、KRAS基因过表达参与了肺癌的发展及转移。吸烟可通过影响RBM5、KRAS正常表达增加非小细胞肺癌的发病风险。 （3）在人非小细胞肺癌组织中RBM5表达与EGFR、KRAS表达呈负相关，提示调控肿瘤抑制基因RBM5正常或超表达可影响EGFR、KRAS的过表达，进而可能成为抑制肺癌发生，或者早期筛查肺癌的标志物。 2.通过对肺腺癌的体外实验研究证实：RBM5可通过诱导细胞凋亡及抑制细胞增殖可能抑制肺腺癌A549细胞的生长，其诱导凋亡的可能机制包括：一方面RBM5可能通过促进TNF-α的表达从而活化caspase8来诱导细胞凋亡；另一方面RBM5可抑制Bcl-2蛋白，促进Bax蛋白，导致Bax/Bcl-2比值升高，从而活化caspase9诱导细胞凋亡。此外，RBM5抑制肺癌细胞增殖的机制可能与抑制Ras/Raf/MEK/Erk信号传导通路有关。 3.通过建立裸鼠肺腺癌移植瘤模型，进一步证实了RBM5介导凋亡抑制肺癌细胞生长的机制，明确了RBM5在肺癌发病中的重要作用。4. 通过体外试验初步证实了RBM5的过表达对EGFR、KRAS基因表达的影响：（1）通过PCR Array技术测定过表达RBM5的A549细胞肿瘤药物靶向基因的变化，其中PIK3CA、PIK3C3、PLK4、KRAS、EGFR等基因mRNA表达降低达近3倍以上，说明RBM5的过表达可抑制EGFR，KRAS的基因表达；（2）RT-PCR、Western blot检测结果进一步证实了上述实验结果。5.通过肺腺癌裸鼠移植瘤实验，也证实了RBM5基因过表达可抑制EGFR、KRAS mRNA及蛋白的表达。