视网膜血管性疾病如糖尿病视网膜病变DR等是主要的眼科致盲性疾病，但目前缺乏理想的视网膜新生血管动物模型。我们用PB系统建立了Large PB/PB小鼠 模型， 100%有异常眼部表型。视网膜血管迂曲且异常分布，玻璃体纤维血管条索形成，荧光血管造影显示渗漏，病理证实新生血管突破内界膜，伸入玻璃体腔。Large, 编码一种糖基转移酶，已发现眼外组织Large缺失导致?-dystroglycan低糖基化进而削弱其与细胞外基质蛋白如层连蛋白等的结合，导致异常基底膜的形成。毛细血管基底膜的增厚是DR的重要病理基础，结合视网膜新生血管表型，推测其可能成为理想的视网膜血管异常模型，本课题拟从阐明Large导致视网膜血管异常的作用机制入手，运用多种技术在此模型上观察疾病不同阶段血管的变化，探索Large基因在视网膜的定位，作用底物及相应功能，从而为研究DR等视网膜新生血管性疾病的致病机制奠定理论基础。

Large PB基因鉴定表明转录产物仅包含外显子1-6，蛋白质序列也不同于已报道突变，是新的独特的Large基因突变体。100%眼部表型包括永存性胚胎血管（PFV）和视网膜原始血管丛发育异常。病理证实玻璃体腔内大量血管纤维结构，并粘附到晶体后囊膜；视网膜内界膜（ILM）前多处血管芽连接PFV。B超和多普勒证实其PFV长期持续血流。电镜见ILM广泛破损，突出于视网膜的结构有完整的血管内皮和周细胞及管腔。免疫组化发现ILM的层连蛋白（LN）表达多处中断减弱，CD31和VEGF在PFV中阳性表达，视网膜内面GFAP(主要由星形胶质细胞分泌)呈不规则疏松分布，并伸入玻璃体包绕PFV。致糖尿病模型后发现PFV血流明显增强，病理见纤维组织明显增生。其致病机制与Large下调糖基化相关，其使其他细胞外基质与LN结合异常，导致ILM破坏，进而星形胶质细胞迁徙异常造成PFV，后者形成异常血管生成-反向发出血管芽,促使视网膜原始血管丛异常发育。因此，Large PB不仅是理想的研究发育性视网膜血管疾病（PFV，FEVR等）的模型，也可为探索病理性状态下（如糖尿病视网膜病变）异常血管生成提供线索。