利妥昔单抗是B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）治疗中的一线用药，但瘤细胞耐药常导致治疗无效和复发，微环境中B细胞激活因子（BAFF）与瘤细胞膜上BAFF受体（BAFF-R）所介导的NF-кB通路活化是利妥昔单抗耐药的主要原因之一。我们前期实验结果显示：1）BAFF和RIPK2在耐药的B-NHL患者中高表达；2）RIPK2、BAFF-R和TRAF3可形成蛋白复合物。结合上述数据，因此推测RIPK2在BAFF介导B-NHL的利妥昔单抗耐药中可能具有关键作用。本研究拟通过基因转染和RNAi技术，在1）耐药细胞内抑制RIPK2表达；2）非耐药细胞内增加RIPK2表达的情况下，分析瘤细胞增殖与耐药的变化趋势，以及对经典型NF-кB通路的影响。研究结果有助于明确RIPK2参与BAFF介导瘤细胞增殖和耐药中的作用及相应的分子机制，为B-NHL耐药的临床干预提供新的理论依据。

本项目按照计划书要求，在前期工作的基础上，从临床与细胞水平研究BAFF/BAFF-R介导的非经典NF-кB信号通路与B-NHL疾病进展、耐药的相关性，并初步探讨RIPK2与该信号通路的功能联系。我们用real time q-PCR检测36例B-NHL外周血及11例B-NHL组织在mRNA水平上非经典NF-кB通路相关信号分子及RIPK2、血管生成素（Ang）的表达，并以不同浓度重组人BAFF刺激Raji细胞，MTT法分析其对细胞的促增殖作用，用real time q-PCR与蛋白质印迹法检测目的基因、蛋白的表达。研究结果显示，耐药B-NHL外周血、组织中目的基因的表达显著高于非耐药B-NHL，并与临床分期有关，提示非经典NF-кB信号通路可能参与B-NHL的进展及耐药机制,RIPK2、Ang与B-NHL耐药相关。BAFF刺激Raji细胞后激活非经典NF-κB途径，引起Bcl-XL等抗凋亡因子过表达，促瘤细胞的存活、增殖。BAFF可上调RIPK2表达，RIPK2与非经典NF-κB信号途径可能存在功能联系。本研究为深入探讨B-NHL的耐药机制提供了新的思路及方向。