G蛋白偶联受体（GPCR）是一类七次跨膜受体，是目前已知数目最多的细胞表面受体家族。GPCR的信号传导在许多生理病理状态下发挥重要作用。细胞膜中磷脂酰肌醇4、5二磷酸PI(4,5)P2（PIP2）在GPCR信号传导及生物学功能中起非常重要的作用。已知GPCR信号通路能够通过激活I型磷脂酰肌醇磷酸激酶（PIPKIs）并诱导产生PIP2, 但具体的分子机制并不清楚。申请者初步发现GPCR的关键调节蛋白b-arrestin1能与PIPKIs相结合并增强其合成PIP2的活性。本课题拟进一步确定b-arrestin1与不同亚型PIPKIs的相互作用,研究b-arrestin1激活PIPKIs的分子机制, 探讨相互作用在GPCR诱导产生PIP2以及受体内吞、下游信号通路和生物学功能中的作用。本课题对于进一步揭示GPCR信号传导通路的分子机制以及开发新的基于GPCR信号网络为靶点的药物具有重要意义。

PIP5K1C 和beta-arrestin在细胞迁移和GPCR信号传导当中有重要的作用。我们发现PIP5K1C能够和beta-arrestin相互作用。 另外，我们发现PIP5K1C在中性粒细胞的迁移中有重要作用。 我们发现PIP5K1C在炎症过程中中性粒细胞渗出中有重要作用。缺失该基因后，中性粒细胞向炎症部位发生定向迁移的能力明显下降；我们发现了整合素信号能够诱导PIP5K1γ90在中性粒细胞内极性分布，而这一过程对于中性粒细胞的定向迁移十分重要；PIP5K1C 能够促进化学趋化信号对RhoA 和整合素信号的激活。申请人对整合素信号诱导的极化的对于中性粒细胞的穿内皮层运动进而到炎症部位有重要作用。这项研究报道了整合素信号能够通过诱导PIP5K1C的极化而调控在炎症过程中中性粒细胞的迁移及血管渗出，对于理解细胞定向迁移的机制及炎症的发生都有重要意义。