朊病毒（prion）是一种新型的蛋白感染因子，能引起人和动物的多种传染性神经退行性疾病，统称朊病毒病，对该类疾病的研究是当前生物学、医学领域的热点课题之一。研究表明尽管prion在非哺乳动物中同样表达，但非哺乳动物不患朊病毒病。因此，对哺乳动物和非哺乳动物prion的综合比较研究将有助于探索朊病毒病的发病机理。本项目拟采用生物信息学，分子动力学模拟、量子化学计算和分子建模等理论研究手段对哺乳动物和几种最新测得结构的非哺乳动物的prion的序列与三维结构，动力学稳定性，金属离子络合特性，蛋白X结合位点等方面进行全面比较分析,以期揭示两类蛋白去折叠等方面的本质差异，为理解朊病毒病的发病机理提供一些新线索。

本项目采用分子动力学模拟、量化计算、生物信息学等理论手段对哺乳动物和非哺乳动物PrPC的序列与三维结构，动力学稳定性，金属离子络合特性，蛋白X结合位点等方面进行全面比较分析，取得主要成果包括：1.通过分子动力学模拟发现哺乳和非哺乳动物PrPC的整体热力学稳定性相差不大，澄清了非哺乳动物不经历PrPC→PrPSc的转变是源于其PrPC结构具有更高稳定性的假说；2.通过对哺乳和非哺乳动物PrPC序列及三维结构比较分析，发现蛋白X结合位点不保守，不适用于区别二者，而依据β-helix形成原则，前者的H2易形成β-helix而导致错误结构转变，而后者不存在这类序列，使其不易发生转变；3.借助分子动力学模拟探讨了关键位点突变对两类PrPC去折叠过程的影响，提出某些位点突变后会对PrPC去折叠路径有一定影响，但多数突变对蛋白整体稳定性影响不大，因此并非所有与疾病有关的突变都是通过影响结构稳定性致病；4.采用量化计算确定了两类PrPC与Cu(II)最可能络合模式，指出二者与Cu(II)络合能力相近，但络合位点所处位置不同进而影响两类PrPC错误折叠性质；5.对该类疾病的多靶点药物设计策略进行了研究。