心房颤动是最常见的心律失常，然而其发生机制并不清楚，多种心房颤动起源假说一直处于巨大的争议之中。通过分子遗传学手段发现其分子基础，进而在此基础上探索其病理生理学机制，已经成为一种有效的心房颤动机制研究的策略。去年我们找到一个新的心房颤动致病基因座位（遗传位点），即第10号染色体10p11-q21区域（遗传距离为16.4cM，位于D10S578和D10S1652两个遗传标志之间）。我们拟在此基础上，运用生物信息学手段，采用定位候选或者定位克隆技术，寻找变异基因。然后，酌情通过转基因细胞、转基因动物和电生理学技术，研究该变异基因的功能，最终确立一个新的人类心房颤动致病基因，并部分明确其致病的细胞电生理学和心脏电生理学机制。也利用上述转基因模型，识别该致病基因引起心房颤动的部分分子通路。为人类未来心房颤动的早期诊断、新药研制和机制研究提供数据。

心房颤动（AF）是临床上最常见的心律失常，先天性长QT综合征（LQTS）是导致猝死的重要原因，但是它们的分子机制尚未完全清楚。我们获得了一个大的疾病家系（4代，49个成员），其中3人患AF，10人患LQTS。这3例AF患者（另外还有1个死亡病例患AF，未列入遗传分析）皆合并LQTS。基于LQTS表型，通过微卫星全基因组扫描、遗传连锁分析和单倍型分析，我们把疾病基因定位在11号染色体11q23.3-24.3区域的5.34 cM范围之中。我们在该区域的Kir3.4基因中发现一个变异-G387R。该变异存在于家系中所有受累患者，而不存在于528个健康对照和家系中的所有健康成员；比对分析显示，该变异位于进化中的高度保守区域；免疫印记实验发现Kir3.4蛋白在人类心房和心室中高丰度表达；电生理和免疫印记实验发现该突变可以破坏细胞膜Kir3.4的靶向性和稳定性，导致IKACh通道的功能丧失。这些结果提示Kir3.4变异可能与人类AF和LQTS相关。