申请人重点围绕慢性肝纤维化、肝癌开展基础和临床研究。发现MAPK信号通路在肝纤维化中的重要作用；开展多靶点、联合基因治疗实验性肝纤维化；发现并证实肝星状细胞在肝脏损伤修复中具有双向调节作用；提出肝纤维化协同干预的新策略并完善了个体化诊治方案；初步阐明了CD-RAP基因表达的分子机制。上述工作丰富了肝纤维化发病机制研究并为肝纤维化治疗提供了新的药物和治疗手段。率先利用转录因子诱导分化肝癌细胞，促进其向成熟肝细胞分化，提出了肝癌诱导分化新策略。以第一申请人承担3项国家自然科学基金和2项上海市人才基金。已发表SCI收录论著14篇，总计他引179次；近半年又有3篇SCI论著被正式接受，另有3篇SCI论著被修回（6篇均为通讯作者）。申报专利一项，主编专著3部。获军队科技进步二等奖和三等奖各一项（均为第一完成人）、军队医疗成果二等奖一项（第二完成人），并获总后勤部"科技新星"、全军院校育才奖银奖。

本课题制备多种肝细胞核因子（HNFs）腺病毒载体，探讨HNFs对肝细胞癌的诱导分化作用及其机制，取得以下六个方面研究成果：①HNF4α预防肝癌及其机制。在二乙基亚硝胺诱导的大鼠肝癌发生过程中，肝脏HNF4α表达逐渐下降。AdHNF4α可通过抑制肝细胞Wnt/β-catenin通路而逆转肝细胞EMT过程，减少肝纤维化程度及肝癌干细胞产生，进而预防肝癌形成和发展。②HNF4α诱导分化肝癌及其机制：HNF4α可诱导肝癌细胞向肝细胞分化，明显增强肝细胞相关功能基因表达并抑制其增殖，同时下调肝癌细胞CD133 和CD90等肝癌干细胞标志物表达水平。体内研究显示，上调HNF4α表达可使肿瘤细胞在小鼠体内成瘤性完全丧失，瘤内注射AdHNF4α可显著抑制小鼠皮下种植瘤生长，全身注射AdHNF4α有效抑制肝脏原位种植瘤的生长。③HNF1α诱导分化肝癌及其机制：HNF1α可通过诱导miR192和miR194表达，促进肝癌细胞G2/M阻滞，进而促进肝癌细胞向肝细胞分化。体内研究显示，AdHNF1α可明显降低肿瘤细胞的成瘤能力，显著抑制小鼠皮下种植瘤和肝脏种植瘤生长。④C/EBPα对肝肿瘤细胞生物学特性影响：C/EBPα可诱导肝肿瘤细胞部分肝细胞相关功能基因表达，显著抑制其增殖，明显降低肿瘤细胞在小鼠体内的成瘤性，抑制小鼠皮下种植瘤和肝脏种植瘤的生长。⑤HNF4α治疗肝纤维化及其机制：HNF4α可抑制转化生长因子-β1诱导的原代肝细胞发生EMT，并逆转活化肝星状细胞（HSC）的MET过程。体内研究表明，经尾静脉注射AdHNF4α可显著减轻二甲基亚硝胺和胆总管结扎两种不同模型大鼠肝纤维化程度，并显著改善肝功能。⑥HNF1α在肝纤维化发生中的作用及其机制：HNF1α可上调肝细胞磷酸酶SHP-1转录活性。体外细胞共培养显示，降低肝细胞HNF1α表达可促发肝细胞炎症反应，进而激活HSC；而活化的HSC所释放的炎症因子又可进一步降低肝细胞HNF1α和SHP-1表达，加重肝细胞损伤，在肝细胞和HSC之间形成一个基于HNF1α-SH1-炎症因子正反馈调节环路的crosstalk。这些研究表明，HNF1α和HNF4α等肝细胞核因子作为肝细胞分化和功能维持最为重要的转录因子，均可诱导肝癌细胞向肝细胞分化，显著预防肝癌的发生，并有效治疗实验性肝纤维化和肝癌，具有潜在的临床应用价值。提出利用细胞分化相关转录因子