高糖诱导单核细胞炎症损伤与TLRs及下游炎症信号通路激活有关。临床研究发现降糖药噻唑烷二酮类(TZDs)具有相关抗炎和胰岛保护作用，然而具体机制不是很清楚。经生物信息学软件预测，内源性miR-181a靶标于TLRs及下游炎症通路多个重要因子，可能发挥"一弹多靶"式抗炎作用。本项目结合前期基础，首先研究内源性miR-181a如何响应高糖所引起的应激反应以及miR-181a是否参与对高糖诱导的TLRs通路介导的炎症反应的调控；进而研究TZDs是否直接或间接影响单核细胞内源性miR-181a的表达以及这种影响是否发挥重要的炎症调节和间接的胰岛保护作用，目前国内外未见类似的报道。本项目的研究结果将1）有利于加深对糖尿病炎症网络复杂机制的进一步了解，2）有利于促进TZDs抗炎和胰岛保护分子机制的进一步阐释，3）有利于为相关创新药靶的发现奠定理论基础；因而有重要的学术意义和潜在的临床应用价值。

糖尿病是一种炎症性疾病，许多抗糖尿病药物或许通过干预这种病理紊乱机制来发挥降糖作用，这些观点发表在《Diabetes, Obesity & Metabolism》杂志上。我们通过实验研究发现高糖应激可引起miR-181a的变化，不仅如此，其它炎症应激如脂多糖（LPS）刺激也可引起miR-181a的显著变化，这种变化是复杂的，不仅体内、体外不一致，而且体内各组织也会出现不一致的情况。比如，体外我们使用单核巨噬细胞模型如Raw264.7及THP-1细胞，炎症刺激时，miR-181a表达是下调的。但在体内小鼠实验，我们发现糖尿病时以及炎症刺激时miR-181a表达是上调的，部分结果发表在《Biochemical and Biophysical Research Communications》及《中国科技论文在线》杂志上。 生物信息学研究显示，miR-181a可以靶标TLR4炎症信号通路多个炎症因子。在体外实验，我们已经确定IL1a为miR-181a的有效靶点，该成果发表在《PLOS one》杂志上。糖尿病炎症可以诱导体内miR-181a的产生 ,miR-18a可能成为炎症性包括糖尿病炎症性疾病一种重要的标志物，体内噻唑烷二酮类（TZD）如罗格列酮可以降低miR-181a表达，这种调节依赖于TLR4信号通路。体外细胞实验，在Raw264.7单核巨噬细胞，罗格列酮可轻度抑制炎症因子如IL1b,IL6和TNFa的表达，上调miR-181a的表达。我们使用非诺贝特（一种PPARa激动剂）在高脂诱导的糖尿病小鼠模型，在肝脏细胞，我们也发现了类似的规律。这种体内与体外不一致的结果，我们初步推测主要是因为体内组织炎症是，富含miR-181a白细胞大量浸润所造成的，而实际上，在单核吞噬细胞，miR-181a的表达是下调的。 通过该研究，我们发现了miR-181a miR-181a可以与TLR4相互作用与调控。降糖药物噻唑烷二酮类（TZD）可调控炎症因子及miR-181a的表达，然而这种调节更多的或许是一种间接作用，主要通过激活PPAR，然后抑制TLR4-miR-181a的相互激活，从而起到系统抗炎，保护胰岛细胞的效应。 目前项目基本内容已经完成，通过该项目，发表了SCI研究论文9篇(会议SCI论文1篇)，国内核心1篇，中国科技论文在线1篇，申请专利1项。