Cyclin D1是癌症中最常见扩增的癌基因之一。在乳腺癌中cyclin D1的扩增或过度表达主要见于雌激素受体阳性的病例，而且与其不良的预后及对于Tamoxifen的耐药密切相关。之前的研究显示cyclin D1在癌症中的功能主要是通过转录因子C/EBPβ来调控基因的转录。近年来预先分离乳腺干细胞或祖细胞的方法为研究特定基因突变导致乳腺癌变的细胞起源及随后的肿瘤表型提供了前所未有的机会。本课题将用此来研究过度表达的cyclin D1引起的异常激活的cyclin D1-C/EBPβ信号通道是通过哪种靶细胞导致雌激素受体阳性的乳腺癌的。根据靶细胞的雌激素受体表达及对Tamoxifen敏感与否，我们将测试cyclin D1-C/EBPβ信号通道是否及如何导致对于Tamoxifen的耐药，还将测试抑制cyclin D1-C/EBPβ信号通道是否可以阻止或减少对于Tamoxifen的耐药。

本项目研究主要分三个部分进行。首先，建立了MCF-7和T47D Tamixifen耐药株及CyclinnD1过表达和敲除的稳定株，以这些细胞株为基础进行研究发现CyclinD1的过表达在乳腺癌Tamoxifen耐药中发挥了作用。其次，课题组筛选出乳腺癌干细胞，芯片检测血管内皮生长因子（VEGF）处理前后乳腺癌干细胞中MicroRNA的变化，其中以MiR-27a的变化最为显著。进一步研究发现，血管内皮生长因子增加了RUNX1与MiR-27a启动子结合从而增强MiR-27a的转录，MiR-27a的增加导致其靶基因ZBTB10表达下调，从而调节乳腺癌干细胞的内皮分化，促进血管生成和肿瘤转移，这一研究为靶向肿瘤血管生成的研究和临床治疗提供了新思路。此外，TFG-β对肿瘤细胞的增殖有双向调节作用，它抑制正常上皮或低侵袭性肿瘤细胞的增殖，而增强高侵袭性肿瘤细胞的增殖。课题组进一步研究发现MiR-106b作为分子开关完成TGF-β对乳腺肿瘤细胞增殖的双向调节。TFG-β促进的转录，在高侵袭性肿瘤细胞中miR-106b的表达较低侵袭性肿瘤细胞大大增高。miR-106b的聚集消除活化的RB从而对抗TFG-β的增殖抑制效应，促进高侵袭性肿瘤细胞的增殖。