表观修饰沉默（Epigenetic Silencing）是目前发现的一类新的表观修饰调控方式,神经元限制性沉默因子（NRSF/REST）是一种重要的介导表观修饰沉默的锌指蛋白，能够通过表观修饰来抑制一大类神经元专一性表达基因在非神经元中的表达。已有的文献和我们的研究均发现表观修饰沉默与神经退行性病变关系密切，但机理仍不清楚。本项目将利用帕金森病（PD）细胞和动物模型，以及NRSF基因过表达、抑制或条件性缺失的模式小鼠，研究神经退行性病变中细胞内NRSF功能活性的变化、对应的表观修饰信息的改变，探索NRSF参与调控的神经干细胞的变化情况，并研究这些表观机制同多巴胺能神经元的存活和神经再生的关系，解析PD发生、发展的机理；为在表观层面上抑制神经退行性改变的进程和改善神经精神症状提供理论依据。

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是以中脑黑质多巴胺能神经元进行性丢失为特征的神经系统退行性疾病，异常的表观修饰及基因表达参与了PD病理过程。基因表达受转录因子调节，神经元限制性沉默因子（NRSF/REST）是一种锌指蛋白，能抑制一大类神经元专一性表达基因在非神经元细胞中的表达，调节神经再生。在本项目中，我们发现MPP+的刺激能动态地改变多巴胺能细胞SH-SY5Y中NRSF的表达和定位，并通过表观遗传学机制影响到其下游基因的表达，如酪氨酸羟化酶、脑源神经营养因子等, NRSF表达的改变加剧了MPP+诱导的细胞死亡；利用神经元条件性剔除NRSF的小鼠（cKO）建立PD模型，在MPTP注射后1，3，7，14，21，28天进行了行为学分析，cKO小鼠表现出 一些运动行为的障碍。对纹状体内多巴胺含量，酪氨酸羟化酶的水平以及黑质致密部的多巴胺能神经元做进一步的研究，发现NRSF条件剔除小鼠对MPTP多巴胺能神经毒性更加敏感，其机制与NRSF及靶基因的失衡、炎症、胶质激活相关。本项目为采用表观遗传学手段治疗PD提供了一定的理论依据。