中文摘要
细胞精确的自我复制是其生活史的重要组成部分，复制的高保真性在物种繁衍过程中举足轻重。在细胞复制过程中，蕴含在染色体中的父代遗传信息通过复杂而有序的运动后均等地分配给两个子细胞。整个细胞分裂过程是由包括BubR1在内的六个蛋白激酶群来驱动。我们早期研究说明马达蛋白CENP-E与BubR1相互作用参与纺锤体检查点的信号转导（Yao et al., 2000），但BubR1在有丝分裂过程中的信号转导机制及所涉及的生化通路至今仍是一个谜。基于BubR1在有丝分裂中的重要作用，我们进行化学生物学筛选并发掘了一个新的BubR1小分子抑制剂LCD093。我们拟利用LCD093作为小分子探针，结合生物光子学及蛋白质组学技术，描绘BubR1在有丝分裂过程中的时空动力学特征及所涉及的信号转导通路，为全面认识BubR1的结构与功能相关性奠定基础，并为揭示纺锤体检验点信号转导的分子机制提供有效的工具及技术支撑。
结题摘要
细胞精确的自我复制是其生活史的重要组成部分，复制的高保真性在物种繁衍过程中举足轻重。在细胞复制过程中，蕴含在染色体中的父代遗传信息通过复杂而有序的运动后均等地分配给两个子细胞。整个细胞分裂过程是由包括BubR1在内的六个蛋白激酶群来驱动。我们早期研究说明马达蛋白CENP-E与BubR1相互作用参与纺锤体检查点的信号转导（Yao et al., 2000），但BubR1在有丝分裂过程中的信号转导机制及所涉及的生化通路至今仍是一个谜。基于BubR1在有丝分裂中的重要作用，我们进行化学生物学筛选并发掘了一个新的BubR1小分子抑制剂BIC1。在基金委化学生物学重大研究计划的支持下，我们优化了BubR1小分子抑制剂BIC1的结构得到了一个较高效的小分子抑制剂BIC1-1213(IC50=9.7 nM)，解析了BubR1激酶的晶体结构，初步利用BIC1作为小分子探针，结合基于FRET的光学探针，描绘BubR1在有丝分裂过程中的时空动力学特征。此外，我们利用BIC1-1213与蛋白质组学分析相结合，初步分析了BubR1所涉及的信号转导通路，为全面认识BubR1的结构与功能相关性奠定基础。