非编码小分子RNA(简称小RNA)，如裂殖酵母的hsRNA、动物生殖细胞特异的piRNA，参与DNA和组蛋白修饰、异染色质形成，是一种新表观遗传调控因子。我们的研究结果显示，人PIWI（piRNA相互作用蛋白，是生殖细胞特异蛋白）与一种组蛋白乙酰基转移酶HAT相互作用，并抑制该HAT的转录激活作用，提示PIWI－piRNA可能通过与该HAT偶联，在生殖细胞中调控组蛋白乙酰化修饰和染色质结构重塑，调控基因表达。本申请项目探索哺乳动物雄性生殖细胞中小RNA的表观遗传调控功能及机制，鉴定其作用途径，揭示小RNA介导表观遗传信息建立和维持的分子机制；分析不同发育分化阶段的精细胞的小RNA表达变化，发现新小RNA，研究小RNA在生殖干细胞定向分化中的表观遗传调控功能及作用机制。项目研究获得结果可为生殖干细胞发育分化异常、精子生成障碍提供分子信息，并为生殖细胞发育和成熟异常导致的不育症诊治提供分子靶。

最近的研究发现，PIWI/piRNA介导生殖细胞的组蛋白修饰调控，但作用机制尚知之甚少。在该项目支持下，我们调查了PIWI调控组蛋白乙酰化的潜在分子机制。我们以小鼠PIWI蛋白（MIWI）作为研究对象，发现MIWI与一组蛋白乙酰基转移酶（HAT）相互作用，并且piRNA对MIWI与该HAT的相互作用有促进作用。我们发现MIWI/piRNA对该HAT介导的一个H3位点乙酰化修饰有明显抑制作用。有趣的是，我们发现该乙酰化修饰特异性地存在于精母细胞中，在单倍体精子细胞中则完全消失；然而，该修饰仍存在于miwi-/-单倍体精子细胞。这些实验结果共同提示，MIWI可能介导了该乙酰化修饰在精子细胞中的消除。目前，我们正在进行其它实验，以期揭示MIWI/piRNA在精子细胞中的表观遗传调控作用及分子机制。已发表以申请人为通讯作者或第一作者、标注项目资助的2篇研究论文（Cancer Res、EMBO J），1篇综述论文，1章节Oxford: Elsevier出版专著，目前还有1篇重要研究论文在Science修回。此外，项目组已培养3名博士研究生毕业，目前有2名博士研究生，5名硕士研究生在读。