如何诱导机体产生特异、高效、安全的抗β-淀粉样蛋白(Aβ)免疫反应是阿尔茨海默病(AD)免疫治疗的瓶颈与难点。本项目从发现AD患者存在树突状细胞(DC)功能缺陷出发，强调DC在选择性Aβ片段诱导高效、特异体液免疫反应中的重要作用：首先对AD转基因鼠的DCs、小胶质细胞、Tregs表型、功能进行分析，观察采用不同成熟诱导因子对DCs处理后对抗原递呈功能和Tregs诱导的影响，证实DC在Aβ诱导的免疫功能异常中关键作用。进而比较不同Aβ片段对DCs成熟及功能改变，筛选出能被DCs正确递呈的特异Aβ片段抗原。然后在体对比研究特异Aβ片段直接注射与输注体外培养特异Aβ片段处理后DCs对转基因鼠DC等免疫细胞、对Aβ和老年斑清除的影响。阐明DC在Aβ导致免疫功能异常中作用机制，为AD免疫治疗提供理论基础和方法学基础。

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是最常见老年期痴呆类型，目前仍无特效疗法。被寄以厚望的Aβ主动免疫治疗因6%的脑膜脑炎副反应导致临床试验中止。寻找既能清除老年斑，且避免自身免疫损害的疫苗的研究多局限在短肽抗原筛选和选择性免疫途径激活，忽视了免疫系统在AD发病中的作用机制的复杂性。本课题以特定细胞(树突状细胞，DCs)和特定分子(肿瘤坏死因子α，TNFα)为切入点，研究：①抗TNFα治疗对APP/PS1转基因鼠特征病理改变-老年斑，神经原纤维缠结的影响，及可能机制；②Aβ1-15对C57BL/6J鼠髓源DCs功能影响(体外)；③Aβ1-15对APP/PS1鼠髓源DCs功能的影响(体内和体外)及可能机制。结果表明，抗TNFα(Infliximab)能快速改善APP/PS1转基因鼠病理损害，可能与募集了CD11c+树突状细胞有关；年青APP/PS1转基因鼠的树突状细胞对Aβ1-15处于低反应状态，提示其可能存在着功能缺陷；Aβ1-15能增强树突状细胞的抗原递呈功能，降低促炎细胞因子的产生，增加抑炎细胞因子的产生，与TNFα不同受体途径激活有关。