以TREK1为代表的双孔钾离子通道（K2P）是近年被陆续发现、克隆并命名的一类钾离子通道，主要形成背景钾电流。对细胞的膜电位和兴奋性影响极大。近年发现TREK1在急慢性脑缺血及心肌缺血时显著变化，与细胞损伤、凋亡有较大的相关性，目前还没有它的选择性药物。我们前期工作发现恩必普（NBP）是TREK1最强的阻断剂。本课题将以NBP为小分子探针，利用计算机辅助设计、虚拟筛选、结构修饰等手段，寻找TREK1的选择性激动剂、拮抗剂。并在此基础上探讨神经元缺血损伤时，TREK1表达及活性改变与细胞凋亡通路之间的关系，阐明TREK1与不同的细胞凋亡信号通路之间的相互影响及调节机制，发现信号通路中重要的蛋白分子，探索其成为抗凋亡和神经元保护的潜在药物靶点的可能性，为发现新一代神经保护药物打下基础。

课题经过三年研究，基本按计划完成了相关研究。主要对TREK-1小分子探针的设计合成及筛选、TREK-1在心脏组织和星形胶质细胞的病理生理功能以及TREK-1与细胞增殖和细胞损伤的关系进行了相关研究。具体完成工作如下：抗脑缺血药l-NBP对TREK-1的药效学研究显示l-NBP可显著抑制TREK-1，提示l-NBP的神经保护作用可能与其抑制TREK-1电流而使细胞膜电位去极化有关，此研究结果已发表于Acta Pharmacologica Sinica；TREK-1小分子探针化合物的设计合成与筛选研究筛选出3个特异性高的TREK-1抑制剂和3个TREK-1激动剂；TREK-1在大鼠星形胶质细胞中的表达及功能研究显示提示星形胶质细胞上高表达的TREK-1可被激活，并参与调节星形胶质细胞的谷氨酸摄取功能，此研究结果在2010中国药学大会做会议报告；TREK-1在大鼠心肌肥厚中的表达及功能研究显示心肌肥厚期间左心室内膜TREK-1的表达和功能均上调，提示提示TREK-1主要发挥心肌肥厚期间心肌电生理的代偿作用，此结果已发表于Journal of cardiovascular research，并在2010年老年相关性疾病防治研讨会和2010中国药学大会做会议报告；TREK-1在大鼠心脏发育过程中的表达及功能研究显示而在培养不同天数的原代乳鼠心肌细胞中，均存在TREK-1基因及蛋白的表达，且随着培养时间的延长，TREK-1 mRNA和蛋白表达上调，提示在生理发育过程中，TREK-1 mRNA的低表达可能有利于细胞的生长及成熟；TREK-1与细胞增殖及相关信号通路作用的研究显示TREK-1过表达能抑制细胞增殖，相关信号通路蛋白表达下调，提示TREK-1参与与细胞增殖相关的信号通路；TREK-1在MPP+细胞损伤中的作用研究显示TREK-1过表达加重了MPP+引起的细胞损伤，提示抑制TREK-1可以对MPP+引起的细胞损伤产生保护作用。课题在研期间还获得中华医学科技二等奖和北京市科学进步三等奖。