WW结构域氧化还原酶(简称WWOX)基因是一个新的抑癌基因。研究报道大多数肺癌组织和肺癌细胞系WWOX基因表达低下，并伴外显子6-8缺失；敲除该基因可使动物肿瘤发生率增高5倍且发癌时间提前。生物信息学发现该基因第5内含子存在频率为0.37的拷贝数变异（CNV-38092），预实验发现肺癌细胞系A549、H460该CNV拷贝数缺失，细胞实验提示WWOX外显子异常拼接可能与此有关，但尚需人群研究证实；此外该基因启动子和3'UTR还存在两个潜在的功能性单核苷酸多态（-1402 C>T和rs12828 G>A）。故推测WWOX基因的结构变异可能影响其功能而导致人群肺癌发病风险增加和时间提前；本项目拟通过大样本的人群研究，建立多层次Logistic回归模型，结合酶活性表型检测、外显子克隆测序和体外功能实验，阐明WWOX基因遗传变异与肺癌发病的关系，为高危人群筛选和肺癌预防提供科学依据。

本项目通过病例对照研究探讨WWOX基因遗传变异与人群肺癌发病风险的关联。经生物学分析和预试验选取CNV-38092，rs10220974（-1402 C>T）和rs12828 G>A进行研究。在1056对肺癌病例和对照中，携带CNV-38092变异拷贝数（0+1）者相对于2拷贝者发生肺癌的危险增加37%（OR=1.37,95%CI=1.11-1.70）；而-1402C>T、rs12828G>A多态与肺癌无显著关联,另在执行课题时，额外选取rs383362G>T、rs3764340C>G、rs12918952G>A等潜在的功能性变异位点进行分析；发现携带rs383362变异基因型（TG+TT）者对于GG基因型发生肺癌的风险明显增加（OR=1.30，95%CI=1.07-1.57）；携带rs376430变异基因型（GC+GG）者对于CC基因型发生肺癌的风险增加29%（0R=1.29,95%CI=1.01-1.66），而rs1291895多态与肺癌发生无关联。表明WWOX基因CNV-38092、rs383362、rs376430是影响人群肺癌易感性遗传变异，将为肺癌防治提供生物标志物。