申请人主要从事早期胚胎发育与着床机理研究。近5年来以小鼠为动物模型，开展了一系列关于大麻素类脂质分子、前列腺素、肝素结合表皮生长因子、Wnt信号蛋白和植物雌激素等对早期妊娠作用的原创性研究。期间以第一作者及通讯作者发表SCI论文16篇，包括1篇Nature Medicine (2004)，1篇JCI (2006)，3篇PNAS (2003、2005、2007), 1篇Development (2008),3篇JBC (2004、2005、2007),以及两篇特邀综述Nature Review Genetics (2006) 和Endocrine Review (2006)等，影响因子共计超过160点。研究成果被许多国际主流媒体关注报道，如美国的NPR、英国的BBC和新华社等。申请人拟在杰青基金的资助下立足国际前沿，探讨Wnt信号通路对胚泡着床和子宫蜕膜反应的生理作用，力争取得原创性成果。

围绕项目任务书的研究内容，我们利用了多种基因敲除小鼠模型和体外研究模型，探讨了Wnt信号通路在胚泡植入和子宫蜕膜发育中的作用，完成了项目的主要研究内容；同时，依托项目的支持，我们进一步开展了Wnt信号通路在胎盘发育中的作用和调节机制，取得了以下重要成果：（1）阐明了Wnt6在小鼠子宫蜕膜发育中的作用机制： 通过原位杂交实验发现Wnt6在围植入期子宫中呈现与植入和蜕膜发育相一致的表达模式，结果提示Wnt6很可能参与调节胚胎植入，尤其是子宫蜕膜发育进程。利用Wnt6敲除小鼠模型，结合人工诱导蜕膜化模型，发现Wnt6敲除小鼠呈现植入后子宫蜕膜发育异常。进一步实验证实Wnt6缺失的子宫基质细胞其S期的细胞数量明显增多，而细胞分裂速率却减慢，最终导致细胞周期长度延长，影响蜕膜化进程。利用子宫基质细胞原代培养模型，我们进一步揭示了Wnt6缺失通过下调周期素B1的表达从而延长基质细胞细胞周期的长度，最终减缓细胞的增殖。 本研究中第一次利用敲除小鼠模型研究揭示了Wnt6对基质细胞增殖调节的重要作用，凸显出在蜕膜发育进程中基质细胞增殖与蜕膜多核化过程存在不同调节方式。鉴于Wnt信号通路也参与调节人类胚胎植入和子宫内膜功能，我们的工作对相关的临床研究具较好的借鉴意义，相关结果发表在JBC期刊上。（2）阐明了Wnt信号通路受体Frizzled5对胎盘绒毛膜分支调控的作用机制： 在本研究中，应用系统性敲除Fzd5和在滋养层细胞特异性敲除Fzd5的小鼠模型、Gcm1缺失的小鼠模型、滋养层干细胞（TSC）和四倍体聚合实验证明了Gcm1和Fzd5之间放大的信号级联是绒毛膜尿囊分支发生正常启动所必需的。绒毛膜中Gcm1的表达决定了分支发生的位点，并在分支位点特异性的上调Fzd5的表达，表达上调的Fzd5又反过来通过经典Wnt信号通路维持Gcm1在分支位点的表达以确保绒毛膜板基部分支发生的正常启动。另外，我们还阐明了Fzd5介导的信号通路使分支启动得以发生和推动着分支向前发生的调节机制。 除此之外，我们也证实了Fzd5-Gcm1信号通路在人的滋养层细胞分化过程中也起重要作用。我们的研究不仅为胎盘分支发生过程中Fzd5和Gcm1之间不断放大的信号级联提高了重要的遗传学证据，还对妇女的妊娠调节具有一定的临床意义。相关结果投稿PLOS Bio期刊，目前修回。