本课题基于申请人在哈佛大学对药物靶基因的研究，即多靶点共同抑制癌基因能够最大程度地抑制实体肿瘤增殖和诱导肿瘤凋亡，拟针对头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）发病特点，通过RNAi等方法，在转录（ NFkB, Stat3）和翻译（eIF4E）水平多途径多位点共同抑制参与SCCHN发生相关的多个致癌因子，从而达到全面抑制SCCHN发病相关的复杂网络蛋白及信号传导系统；同时探讨SCCHN凋亡通路的最关键因子p63基因对以上多靶点组合的调控作用。有望发现一个有效诱导HNSCC凋亡的分子靶点及联合方案，解决SCCHN对药物不敏感的问题，为研发针对SCCHN的多靶点药物及进一步向临床治疗转化奠定理论基础。

多靶点联合阻断诱导HNSCC凋亡策略的实验研究在自然科学基金资助下，通过RNAi等分子生物学方法按计划在喉癌细胞株JHU-o12, o11和o19内构建了NFkB, Stat3和eIF4E基因串连的RNAi细胞系。实验中发现将NFkB, Stat3基因串联敲除后，导致喉癌细胞JHU-o12,o19细胞G1期阻滞，而JHU-o11细胞变化不明显。进一步行流式细胞仪检测发现：三个喉癌细胞系内均分选得到干细胞标记物CD44+，ALDH1+,Notch1及Bmi-1+细胞，占细胞总量约为0.1%~0.9%。其中JHU-o11细胞株干细胞的含量最多，无血清培养JHU-o11细胞后,CD133+干细胞明显增多。因此,推测喉癌干细胞对分子靶向治疗明显抗拒。Western Blot分析发现P21，p27升高可能是JHU-o19细胞内NFkB, Stat3基因沉降后导致细胞G1期阻滞的原因，在此细胞系内加入eIF4E抑制剂Ribavirin,增加了细胞的死亡。将NFkB, Stat3和eIF4E RNAi多基因串连导入喉癌细胞系后，JHU-o19细胞内出现SubG1,Western Blot检测发现Cleaved-PARP升高。该研究结果表明：在转录（ NFkB, Stat3）和翻译（eIF4E）水平多途径多位点共同抑制参与SCCHN发生相关的多个致癌因子，达到了全面抑制SCCHN发病相关的复杂网络蛋白及信号传导系统，多靶点共同抑制癌基因抑制了喉癌细胞增殖和诱导了喉癌细胞凋亡，同时发现喉癌干细胞可能是导致分子靶向药物不敏感的原因之一。该课题为研发针对SCCHN多靶点药物及进一步向临床治疗转化奠定理论基础。 另外，根据基础研究发现联合临床实际问题，我们应用分子靶向药物联合放化疗有效地治疗了头颈部恶性肿瘤，并探讨了的分子靶向药物及放化疗在临床治疗中的毒副反应及解决方法，这对今后我们所研发的分子靶向药物的疗效的评估及进行相关对比研究提供了必要的临床依据。 目前，在自然科学基金资助下，共发表6篇文章。其中SCI论著1篇, Medline 收录1篇，国内核心期刊4篇。另外，已投稿修回待发表1篇(Medline收录)，另2篇英文文章已投稿，在审阅中。