炎症下白细胞迁移出血管壁内膜是动脉粥样硬化等心血管疾病形成的重要前因,但目前有关白细胞向血管外迁移的机制还远未清楚。通过对白细胞穿越模拟细胞层的系统研究，我独立地发现一系列新的控制白细胞迁移的粘附分子和信号因子，包括高级糖基化终产物受体(RAGE），细胞接触点粘附分子(JAM-C,JAML,CAR)及信号调节蛋白α(SIRPα)。同时我还独立提出了白细胞整合素CD11b被特异剪切这一新的细胞离脱机制。通过研究白细胞中小RNA的作用，我首次提出白细胞信号调节蛋白SIRPα的组织特异性表达受小RNA(miR-23a)调控。另外,我的最新研究证明细胞微粒子(microparticle)运载的小RNA可作为全新的信号因子对细胞及组织进行调控。本项目中我将在已有基础上，进一步研究白细胞整合素及其配体，SIRPα信号调控蛋白以及小RNA在调控白细胞穿细胞层趋化迁移中的作用,并完善新的白细胞离脱机制。

提出并证实β2整合素CD11b/CD18被白细胞丝氨酸蛋白酶剪切这一新的白细胞离脱机制。我首次发现迁移后的白细胞其表面的β2整合素被特异地剪切，而用针对白细胞丝氨酸蛋白酶的抑制剂则可抑制整合素的剪切，同时也阻断了白细胞的离脱和迁移。在体内外的实验中均证实了CD11b/CD18被剪切与白细胞离脱的关联，并确认了剪切CD11b/CD18的蛋白酶及剪切位点。发现信号调节蛋白α(SIRPα) 新的调控分子——microRNA。我们首次发现miR-17/20a/106a在转录后水平调控SIRPα组织特异性表达及白细胞炎症反应中的作用。通过软件预测以及实验验证我们发现miR-17，miR-20a 和 miR-106a在转录后水平调节SIRPα蛋白水平的表达以及SIRPα介导的白细胞炎症反应。进一步地，我还发现在细胞中miR-17,miR-20a和miR-106a的表达是受转录因子c-Myc所调控，得到了LPS激活白细胞的信号通路，即LPS通过调控c-Myc 来调节miRNAs(miR-17a，miR-20a，miR-106a)的表达，从而调控SIRPα的表达最终调控白细胞的活化。发现并证实炎症状态下SIRPα结构的改变与其功能密切相关——PMNs中SIRPα所起的调节作用主要是通过ITIM的切割造成免疫抑制信号无法传递，而不是通常认为的与CD47分子的结合。通过分析不同炎症状态的志愿者和不同炎症模型小鼠的中性粒细胞中信号调节蛋白α大小和结构的变化，我们找出SIRPα在中性粒细胞中如何被加工修饰最终产生有功能的蛋白以及其如何影响炎症的产生与发展的机制。我们首先发现PMN中的SIRPα在体内传递的抑制信号依赖于其所包含的酪氨酸依赖的抑制型模体（ITIM），在中性粒细胞活化的过程中ITIM会被特异性切割，从而增强中性粒细胞的免疫反应。进一步地，我们发现在肠炎小鼠模型中由于ITIM切割造成的PMNs过度激活可以被白介素-17的抗体所抑制。