p53被认为是基因组卫士，其作为转录因子通过调控基因表达而发挥生物学功能。而p53的转录活性受磷酸化、泛素化及乙酰化等化学修饰的调节。我们在前期工作中新克隆出一基因，JFK。我们的研究发现JFK通过形成Skp1-Cul1-JFK(SCF)泛素连接酶复合体来促进p53泛素化和蛋白酶体依赖的蛋白降解。但是JFK在何种刺激因子作用下识别p53，在什么样的细胞内环境下降解p53目前还不清楚。本项目将利用分子生物学、细胞生物学及遗传学等技术手段，探索CSN相关激酶促进JFK泛素化p53的分子机制及JFK与p53的负反馈调节环路，为认识JFK与其他p53的E3连接酶在p53调控中的相互作用关系提供有益的线索。

按照该基金申请书的计划，完成了拟开展的工作，在Proc Natl Acad Sci USA 发表并列第一作者文章一篇，在Journal of Biological Chemistry发表第一作者和通讯作者文章各一篇。我们采用生物信息学、遗传学、细胞生物学和分子生物学等技术，深入探讨JFK降解p53的调控机制及生物学效应，发现了p53与CSN激酶复合物相互作用并可被后者磷酸化，阐释了CSN复合物作用于p53的磷酸化位点及刺激条件，揭示了CSN相关激酶在促进JFK识别并降解p53的调控机制。另外，我们还发现microRNA-7通过下调SET8蛋白抑制乳腺癌细胞的上皮向间质转化及侵袭能力，并能增加细胞对DNA损伤的敏感性，为以microRNA作为乳腺癌干预的潜在靶点提供了理论基础。