细胞在应激状态下如何停止增殖并适时引发凋亡的分子机制是细胞生物学和肿瘤学共同关注的问题。我们在研究中发现了一个具有抑癌基因特征的新基因NDRG2，并证明该基因的产物参与肿瘤细胞增殖、分化与凋亡的调控。我们最近的研究结果又提示该基因可能属于细胞应激反应基因，本项目拟进行系统的体内和体外研究，期望进一步回答：NDRG2是否属于细胞应激反应基因？NDRG2及其家族成员是否参加细胞在应激状态下增殖的静止或凋亡的启动和调控？如果是，它们与Myc、p53以及其他分子间又有什么样的分子网络联系？上调或下调NDRG2基因的表达对细胞应激反应的转归有何影响？回答这些问题不仅在阐明细胞应激反应引起的细胞增殖静止，或损伤不能修复时引发细胞凋亡过程中的作用及其分子机制的研究领域是一重要切入点，同时也将有助于阐明NDRG基因家族成员在其中的作用及其机制，深入理解NDRG家族的功能和MYC这一重要原癌基因的功能。

本项目研究细胞应激状态下NDRG2的作用，为阐明应激引起的细胞增殖静止和损伤不能修复时引发凋亡的分子机制提供线索和依据。上述计划已完成，在SCI期刊发表并标注本基金的论文有12篇；获国家发明专利授权2项；部分结果获国家科技进步二等奖。首先，深入研究了NDRG2对DNA损伤应激反应及其意义。发现NDRG2可提高乳腺癌细胞化疗敏感性。在p53野生型MCF-7细胞上调NDRG2后，阿霉素介导的损伤随着NDRG2的增加而增强，意味着化疗敏感性增加，BRAC1和RB均在此作用中具有重要意义。NDRG2在肝癌化疗应激中具有协同效应。发现不同NDRG2水平的肝癌细胞对吡柔阿霉素（ADM）的敏感性不同。在给予ADM的同时上调NDRG2和P53基因，在动物体内可达到抑制肿瘤生长的最佳效果。NDRG2基因的启动可下调DNA切除修复基因ERCC6的表达，减少DNA修复，进而促进细胞凋亡。其次，研究了NDRG2的热应激反应及其在热辅助化疗中的意义。发现：NDRG2以AKT依赖方式调节热疗诱导的胃癌细胞凋亡。NDRG2的Ser-332和 Thr-348的磷酸化程度与热疗诱导的凋亡显著负相关。AKT抑制剂处和PI3K抑制剂均能降低NDRG2磷酸化水平，增加细胞凋亡。 过表达NDRG2的肝癌细胞HepG-2在45℃ 热处理30min后，表现为MMP-2 和MMP-9的表达降低、细胞侵袭力减弱。NDRG2过表达细胞接受43℃热刺激，细胞凋亡率即可达到45°水平，而不增加细胞坏死，可减少机体损害。此外，研究了NDRG2的其他应激反应。在心肌缺血中发现了PI3K/Akt/NDRG2 信号通路的作用。NDRG2作为AKT的直接底物可发生磷酸化，加强胰岛素对缺血再灌注损伤心肌的保护作用。发现NDRG2是TGFβ-Smad通路的下游基因。转录因子SP1可直接与NDRG2启动子结合上调NDRG2的表达，这一过程受到NDRG2启动子的高甲基化抑制；SMAD4、SP1、MYC以及MIZ1在NDRG2启动子区结合形成复合物，共同参与NDRG2表达调控，尤其是炎症应激的调节。此外，已获得了ndrg2 基因剔除纯合子小鼠。基因芯片分析了纯和子后代的基因表达谱，主要的差异基因属于氧化应激和炎症信号通路。