华法林为应用普遍疗效理想抗凝药。其治疗窗窄而个体间药物反应差异大。由此构成的矛盾是该药不良事件高发重要原因。我国每年发生华法林治疗恶性出血、中风及死亡累计达数十万人次。就上述问题已在国际上形成专门研究领域，已在30多个候选基因中发现两个对华法林治疗具有显著多态变异相关的稳定影响。对应的用药调整可提高该药治疗安全性，已写入该药说明书，我国总占比9%的变异携带者可因此受益。项目前期已在该领域获得突破成果，发现我国基因型组构成比为50：44：6的a酸性糖蛋白ORM1*F1与*S多态导致基因型间剂量需求均差高达20%～40%。发现我国频率为14%的转运体OATP1B1基因变异使华法林剂量需求平均减少15%。拟进一步扩大临床治疗研究并结合药代与重组表达的分子平台蛋白功能研究，阐明两个新确认的相关基因的作用及其多态影响的临床意义。所获成果可望消除ORM1与OATP1B1多态对华法林治疗上的不利影响。

华法林的药治疗窗范围狭窄，个体药物反应差异大。是其不良事件高发重要原因。国际现在30多个候选基因中发现三个对华法林治疗具有显著影响的基因多态变异。但这些成果全部来自国外民族。项目从华法林相关的基因变异出发，结合我国汉族人群特征。通过大规模临床试验以及相关的分子生物学机理研究，先后查明了四个相关基因多态对华法林抗凝治疗影响。 酸性糖蛋白A是重要的血浆碱性药物结合蛋白，研究表明ORM1也是重要的华法林血浆结合蛋白。该项目首次通过临床试验研究发现，ORM1多态rs17650对华法林剂量需求具有显著影响。在CYP2C9和VKORC1多态基因型一致的情况下，ORM1*F*F基因型人均用量为3.0±1.1毫克，显著高于*S*F(人均用量为2.7±0.7)以及*S*S(人均用量为2.5±0.6)。通过体外重组基因实验证实，ORM1多态基因对华法林具有差异结合能力，导致不同基因型的患者使用华法林治疗时，具有不同的血浆半衰期以及相应的稳态浓度。该项成果如用于临床用药的指导，可以降低在人群中占比达9%的变异携带者减少经验性用药可能导致过量治疗的风险。 项目还发现尽管有机阴离子转运体OATP1B1抑制剂吉非贝齐在临床上和华法林进行药物相互作用，但其功能缺失性遗传多态C521T对华法令剂量没有显著影响。孕烷受体PXR尽管调控华法林的诸多药物代谢酶和转运体，但其功能缺失型遗传多态rs3842689、G7635A以及A11156C对华法林临床维持剂量都没有显著影响。尽管一相代谢酶CYP2C9遗传多态对华法林剂量大小具有显著地影响，但其上游的关联代谢酶细胞色素P450氧化还原酶POR A503V以及rs2868177 不同基因型患者使用的华法林稳态维持剂量基本齐同。 总之，项目的实施发现了一个新的华法林治疗相关基因ORM1，该基因是华法林遗传药理学领域中继CYP2C9、VKORC1、CYP4F2之后的第4个相关基因。该基因的遗传多态rs17650变异纯合子占人群5%，为异常敏感人群，常规治疗容易过度抗凝，出现不良出血事件。因此项目发现对华法林的临床用药具有直接的实践指导意义。此外，项目研究还为阐明华法林的临床反应基因组学提供了大量的实验说明。项目研究现发表SCI论文2篇其他论文4篇。