近期研究表明，共刺激分子介导的抑制信号对T细胞的活化、分化和效应功能起决定性的调控作用；其中BTLA（B and T lymphocyte attenuator）是新鉴定的共刺激分子之一，然而它在病毒感染，特别是在HIV慢性感染中的表达特点及作用方式目前还不清楚。本项目拟研究BTLA介导的抑制途径在HIV慢性感染自然进程和抗病毒治疗过程中的表达特点和功能意义。我们前期的研究结果显示，HIV慢性感染可导致T细胞上BTLA表达明显下降；体外增强BTLA介导的抑制信号可减弱T细胞活化和分泌IFN-γ的能力。我们假设BTLA下调可能加重了T细胞过度活化诱导的功能衰竭，并与疾病进展和抗病毒治疗疗效密切相关。目前我们正在扩大病例队列以证实上述假设。该研究对于阐明BTLA在HIV慢性感染中T细胞功能衰竭机制及其与疾病进展的关系具有重要意义；也为今后针对这些抑制性分子设计新的治疗靶点提出更多的思路。

HIV特异性T细胞免疫是抗HIV的最主要方式之一。然而，大量研究证实：HIV慢性感染可导致HIV特异性CD8 T细胞免疫严重损伤，进而使得机体无法清除体内病毒。最近几年发现，免疫负调节因素包括共抑制分子、调节性T细胞以及一些细胞因子在调节HIV特异性T细胞功能方面起极其重要的作用。本研究发现，共刺激分子BTLA优先表达在纯真CD4 T细胞和中枢记忆性CD4 T细胞表面，与CD127共表达；并且BTLA表达水平在HIV感染疾病进展过程中进行性下降，这种下降与T细胞超活化密切相关；在体外，抗BTLA激活性抗体能显著降低T细胞活化及分泌炎症因子能力，但这种能力在HIV感染患者却显著损伤。并且发现，HIV-1病毒株能显著降低BTLA表达，阻断IFN-alpha可翻转BTLA表达。该研究显示，BTLA表达下降是推动HIV-1感染患者免疫高活化进展的重要原因。我们还进一步发现，HIV感染患者CD8 T细胞表面CD127表达也显著下降，这种下降与CD8 T细胞凋亡有关；体外补充IL-7可明显阻止T细胞凋亡。这些发现将为研制新的免疫治疗策略提供重要的思路和依据。