有机磷杀虫剂(OPs)的普遍使用对人类健康造成严重威胁。动物实验与流行病学研究资料表明，OPs暴露引起认知功能障碍并呈现迟发现象，但其作用机制不明。海马是与认知功能密切相关的重要脑区。突触长时程增强(LTP) 是研究学习、记忆的重要分子模型。本课题围绕海马在认知功能中的作用，选择目前广泛使用的OPs毒死蜱(Chlorpyrifos)为主要研究对象，观察比较大鼠连续慢性染毒与染毒中断后对认知功能的影响，确证OPs暴露引起迟发性认知功能障碍与海马损伤效应的关系；重点观察NMDAR及其下游信号途径ERKI/II对海马LTP的调控作用，乙酰胆碱及其受体调节系统与LTP功能调节的关系；利用体外培养的海马神经元及海马干细胞（NSC）模型，比较海马神经元与海马NSC对OPs的反应性特点，阐明海马NSC在OPs致迟发认知功能障碍中的作用。最终为阐明OPs暴露后出现认知功能障碍的分子作用机制提供理论依据。

目前有机磷农药在全球范围内的大量使用，势必对环境造成持续的污染，而流行病学调查显示有机磷农药暴露人群出现学习记忆等认知功能障碍，毒死蜱（Chlorpyrifos，CPF）是我国农副产品中经常检测出的主要残留有机磷农药。本研究以CPF为受试物，利用体外原代培养海马神经元的方法研究了连续染毒与染毒一段时间后撤除对海马神经元的毒性作用与机制，并利用体内实验探讨CPF低剂量重复染毒对大鼠学习记忆的损伤及其可能机制。研究发现CPF低剂量重复染毒能够诱发大鼠长时程空间记忆障碍，其原因可能与染毒后大鼠海马ERK-CREB信号途径的磷酸化，从而导致海马新生神经细胞减少，最终诱发长时程空间记忆障碍。同样体外实验也发现在连续染毒过程中无直接细胞毒性浓度的CPF在染毒一段时间后撤除导致了细胞毒性，这种CPF撤除导致的细胞毒性与CPF的直接毒性作用无关，而抑制ERK1/2激活在CPF撤除导致的细胞毒性中起重要作用。综上所述，本课题初步阐明了CPF长期染毒诱发学习记忆功能障碍及其作用机制，为深入探讨揭示有机磷农药暴露致认知功能障碍的机制提供了新思路和理论依据。