白血病状态下正常造血组份受抑制导致贫血、失血和感染是患者死亡的主要原因。以往的研究注重于白血病细胞如何过度增殖，忽略了正常组份造血异常机制的探讨。近有研究表明白血病状态下，正常组份造血抑制不能简单地由"它们被恶性造血灶物理挤压"所解释；在正常和恶性造血嵌合的微生态系统中，在利用有限的造血微环境支持性资源方面，正常造血干/祖细胞和恶性克隆之间存在着微妙和复杂的竞争关系。本课题组欲以确定3-4种小鼠白血病模型中正常造血干/祖细胞的特异性异常为起点，在骨髓和髓外组织中着重分析：1）何种造血微环境因素的改变介导正常造血干/祖细胞定位、增殖和分化的异常；2）白血病细胞如何本身作为一附加微环境因子，或/和诱导造血微环境因素发生改变，从而诱导正常造血的异常生物学行为。在此基础上，选择数个关键分子通路探讨和验证临床白血病中重要的微环境因素的变化，为改善白血病患者正常造血活动提供研究基础。

本课题由二个互补的工作组成，分别关注一个急性髓系白血病和急性淋系白血病模型。以往研究表明：急性髓系或淋系白血病的发生虽然起始于体内的一小部分（或单个）白血病细胞，但最终恶性造血却无可避免地超过正常造血，这种现象的发生可能涉及了白血病细胞改变造血微环境，使其利于自身增殖而不利于正常造血这一过程。然而，具体的机制仍不清楚。在本课题的第一项研究工作中，我们利用PML/RARa转基因小鼠来源的急性早幼粒白血病细胞建立的同系移植模型，研究了受体小鼠发病过程中造血微环境的改变。我们发现正常造血功能的受损并不是早期造血干细胞从骨髓微环境中被驱离造成的，而是由于造血干细胞存在分化受阻。值得注意的是，与此同时间充质干细胞也存在着明显的向成骨细胞方向分化的受阻。而以往的研究提示后者对来源于造血干细胞的髓系及B淋巴祖细胞的产生及增殖至关重要。我们证实了，相对于正常造血干祖细胞，白血病起始细胞分泌了较高水平的多种炎性因子如Mst1，导致了炎性微环境，继而造成间充质干细胞成骨分化的受阻，成骨细胞数目减少，进而影响了造血干细胞的分化。总之，这些数据表明，促炎能力是白血病起始细胞基本生物特性之一，并对白血病起始细胞修饰微环境以利于自身这一假设提供了新的证据。在第二项研究工作中，在以Notch1诱导的小鼠T-ALL为模型中，我们发现脾脏造血微环境可以吸引和刺激T淋巴细胞白血病细胞的扩增，其分子机制涉及MIP-3β-CCR7路径。 另外，我们发现一个关键的白血病相关微环境的变化来源于正常造血细胞的SCF在外周血和骨髓中升高。另一方面，Hes1 和它下游的靶基因p21在正常造血干祖细胞中的表达升高保护了其在白血病状态下维持自身功能。这些发现对理解白血病如何改变微环境和改善白血病的治疗提供了新的方向。