胰腺癌的发生机制尚未阐明，同时慢性胰腺炎易于诱发胰腺癌的分子细胞学机制亦不明确。科学家已培育出可忠实模拟人类胰腺癌自然发展病程的基因重组工程小鼠模型，同时新近研究显示胚胎期起关键作用的Notch信号通路在多种肿瘤发生中起重要作用，其中亦包括胰腺癌。本研究拟在目前实验结果基础上，在表达K-ras的基因重组工程小鼠和普通小鼠中分为慢性胰腺炎组、慢性胰腺炎+阻断Notch信号通路组、空白组，观察各组中胰腺细胞分化、胰腺上皮内瘤变和胰腺癌的发生发展情况，阻断Notch信号通路可否延缓或阻止癌前病变的发展，同时比较各组中Notch受体、配体及靶基因表达情况而验证是否由Notch信号通路调控了病变进展的差异。从而探讨Notch信号通路在胰腺癌发生发展中所起作用，慢性胰腺炎诱发胰腺癌的可能分子细胞学机制，以及延缓或阻断胰腺癌发生发展的治疗靶点和靶向治疗药物，为胰腺癌早期诊断和治疗提供重要理论依据。

目的 胰腺癌是恶性程度最高的消化系统肿瘤之一，揭示胰腺癌的发生发展机制，以期早期预防和早期治疗具有重要意义。本实验利用PK小鼠模型，旨在研究Notch信号通路在慢性胰腺炎诱导胰腺癌发生过程中的具体机制。方法 本实验通过将LSL-KrasG12D小鼠与 PDX1-Cre小鼠杂交从而获得PK小鼠，利用雨蛙肽诱导慢性胰腺炎的过程中同时利用DBZ阻断Notch信号通路，并进一步利用qRT-PCR、western blotting及免疫组化方法检测Notch信号通路活性的变化从而探讨Notch信号通路在慢性胰腺炎诱导胰腺癌发生过程中的作用机制。结果 药物干预5天后，雨蛙肽干预组及雨蛙肽合并DBZ共同干预组小鼠都出现了慢性胰腺炎，前者病变从大体到镜下病理均明显重于后者，溶剂液干预组小鼠的胰腺组织正常。药物干预12天后，雨蛙肽干预组及雨蛙肽合并DBZ干预组小鼠胰腺大体均出现了明显瘤变，镜下前者PanINs及PDAC的浸润程度重于后者。溶剂液干预组小鼠胰腺大体正常，出现了局灶性的PanIN1的病变。雨蛙肽合并DBZ干预组的慢性炎症细胞T淋巴细胞（CD3+）及巨噬细胞（F4/80+）的浸润程度显著低于雨蛙肽干预组。qRT-PCR、westernblotting及免疫组化的结果揭示了Notch信号通路不同程度的变化。雨蛙肽干预组的PanINs上皮细胞Ki67阳性细胞百分比显著高于雨蛙肽合并DBZ共同干预组，而前者TUNEL阳性细胞百分比则显著低于后者。结论 阻断Notch信号通路可以通过减轻慢性胰腺炎，抑制PanINs上皮细胞的增殖活性并诱导其凋亡进而延缓慢性胰腺炎诱导胰腺癌的进程。