全反式维甲酸（all-trans-retinoic acid，ATRA）能诱导肿瘤细胞凋亡，但临床使用ATRA毒副作用较大。我们发现，肝癌组织中特异性高表达的糖基转移酶N-乙酰氨基葡萄糖基转移酶V（N-acetylglucosaminyltransferase V，GnT-V）表达受阻后，肝癌细胞对ATRA诱导的凋亡敏感，本课题在此基础上研究ATRA与GnT-V表达受阻二者共同作用诱导肝癌细胞发生凋亡的机理，将为肝癌治疗提供一种新的有效途径。GnT-V表达受阻的人肝癌细胞存在内质网应激，也可能存在氧化应激，ATRA可能加剧了该氧化应激和内质网应激，从而诱导细胞凋亡。细胞中ATRA及GnT-V表达受阻可影响还原型谷胱甘肽的合成，也可能引起氧化型及还原型谷胱甘肽的转化障碍。这使得细胞中还原型谷胱甘肽不足，引起细胞的氧化还原状态严重失调，继而导致内质网应激和氧化应激及其相关凋亡。

在GnT-V-AS/7721细胞中我们发现全反式维甲酸（ATRA）加剧其中的内质网应激并诱导细胞凋亡。进一步的研究发现ATRA抑制了GnT-V-AS/7721细胞中同型半胱氨酸（Hcy）代谢酶CBS和BHMT的表达，增加了细胞中Hcy浓度，并降低了细胞内GSH水平。用不同浓度的外源性Hcy处理细胞，结果显示ATRA使GnT-V-AS/7721细胞中的Hcy浓度快速提升到一个很高的水平，这说明ATRA干扰了GnT-V-AS/7721细胞的Hcy代谢，造成了细胞内Hcy堆积，因而增加了GnT-V-AS/7721细胞对外源性Hcy诱导的内质网应激的敏感性。同时，我们也观察到了GRP78/Bip的显著上调和XBP1 mRNA的完全剪接。我们还发现ATRA降低GnT-V-AS/7721细胞内GSH浓度，并阻碍了外源性Hcy诱导的GSH水平的提高。综上所述，ATRA通过抑制Hcy代谢关键酶CBS和BHMT的表达提高细胞内Hcy水平、降低细胞内GSH浓度，从而加剧了GnT-V-AS/7721细胞中的内质网应激并诱导细胞凋亡。这为ATRA成为一个潜在的抗癌药物提供了有利的依据。